诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******
相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。
你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。
2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。
一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖
2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。
今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。
1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。
过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。
虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。
虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。
有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。
任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。
不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。
为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。
点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。
点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。
夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。
大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。
大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。
大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。
一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。
夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？
大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。
在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。
其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。
诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：
夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。
他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。
「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：
反应必须是模块化，应用范围广泛
具有非常高的产量
仅生成无害的副产品
反应有很强的立体选择性
反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)
原料和试剂易于获得
不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除
可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定
反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）
符合原子经济
夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。
他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。
二、梅尔达尔：筛选可用药物
夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。
他就是莫滕·梅尔达尔。
梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。
为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。
他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。
在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。
三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。
2002年，梅尔达尔发表了相关论文。
夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。
三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内
不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。
虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。
诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。
她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。
这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。
卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。
20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。
然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。
当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。
后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。
由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。
经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。
巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。
虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。
就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。
她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。
大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。
2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。
贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。
在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。
目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。
不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。
「 点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）
参考
https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/
Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.
Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.
Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf
Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.
高校对校外人员开放了？专家：应逐步适度恢复对外开放******
中新网北京2月1日电（刘欢）近日，清华大学、北京大学等多所高校宣布恢复校友出入校权限，部分高校还允许家长和校外人员申请入校。
“乙类乙管”实施后，高校对外开放规则有何变化？校外人员是否还能出入校园？
恢复校友出入权限，家长也能到校参观
目前，清华大学、北京大学、中国人民大学、北京科技大学、武汉大学、哈尔滨工程大学等高校陆续发布通知：结合疫情防控政策调整和校园实际，学校恢复校友免预约出入校本部的权限。
大学校友可通过出示电子校友卡、实体校友卡或有效身份证件，经工作人员核验确认后，步行入校。未办理相关证件的校友可通过校内单位预约流程，申请入校。
对于家长和校外人员，东南大学特别规定：因需入校的家长和其他校外人员，可提前一天线上申请，并经校内有关单位负责人审批，审批通过后生成入校码，方可入校，出校时，需做好扫码登记。
资料图：图为2021年北京大学本科新生在北京大学西门与家人合影留念 中新社记者 易海菲 摄此外，香港中文大学（深圳）近期发布通知，取消白名单以外人员入校报批制度，恢复疫情前入校模式：工作日来访人员可在官方小程序申请入校，填写被访部门、被访人员及来校事由；来访人员出示有效证件，做好登记后可进入学校。
大学在周末和法定节假日对外开放，参观人员在校园开放期间必须持本人有效证件在门岗登记，并接受安保人员查验。
香港中文大学（深圳）大二在读生小刘对此表示很支持，“大学能正常运作挺好的，大家来参观，也能对学校有了解”。
大学校园备受青睐，却也有协调烦恼
大学校园一直是校外游客热衷参观的地点之一，特别是花季等特殊时期，各大高校迎来游客参观高峰期，校园和校外人员的协调问题也凸显出来。
中新网了解到，高校此前对社会开放时，规定学生宿舍区、教职工家属区和教学科研场所集中区域为非开放区域，图书馆、体育馆等则可以进入。目前，虽然多所高校陆续恢复校友出入权限，但暂未对社会全面开放。
武汉大学保卫部工作人员向中新网表示，目前学校暂未对普通游客开放，校园教职工、学生的到访亲友可联系校内人员进入校园。
24岁的崔磊本科就读于武汉大学，他告诉中新网，在2020年之前，武汉大学没有设置门禁，可以自由出入。“武大之前是真正没有围墙的大学，正门口是一座开放的牌坊，学校就坐落在商业街附近，经常有游客来参观。”
每年3月是武汉樱花开放的时节，也是校园游客最多的时候。崔磊表示，这个时期经常能看到专程来武大拍照的游人，学校在受到大家欣赏和认可的同时，也存在一些困扰。
在校园内，从学生宿舍到教学楼之间有一条著名的樱花大道，花季时期常常被聚集人群围得水泄不通，还有游客在学生上课时探头探脑，影响了正常教学秩序。
资料图：图为2021年游客在武汉大学樱花大道上拍摄盛开的樱花。中新社记者 张畅 摄除了校园景观，图书馆、体育馆等公共设施及场地也经常吸引一些校外人员。
阿九居住在北京一所高校附近，此前曾在一所大学校园的篮球场打球，有时还会碰到一起加入的学生，“球场挺好的，碰到学生，问一句‘能玩不’，就可以一起打球了”。
谈及大学公共设施问题，他认为，一些有学生在自习的地方不太适合开放。“但球场这类的，我觉得可以在学校没有自主活动的时候放开，社会上这类公益性的资源比较少，如果能有多一点公共球场或社区球场，谁会去学校呢？”阿九说。
“有取有用”，高校宜与公众共建共享资源
虽然从前的对外开放曾对校园秩序造成影响，但崔磊仍然希望今后能逐渐恢复到放开状态。
“一方面大学具有公共属性，应该对外开放部分资源；另一方面大学生也不应该被圈养。”他表示，开放的同时应加强管理，不能打扰到学生生活。
“寒暑假没什么课的时候，校园里的资源就可以合理利用起来了，能够协调好开放秩序也是大学管理能力的体现。”崔磊说。
资料图：图为2022年市民在广东省立中山图书馆阅读学习。中新社记者 陈楚红 摄传媒工作者侯知谦此前曾到一所高校参加活动，因开放权限问题产生困扰。他认为，作为城市文体资源的重要聚合枢纽，向公众开放体育场、绿地等区域可以说是公立高校“有取有用”的社会义务。
“随着防疫政策的调整，高校理应在保证师生安全和教学秩序的前提下以合理方式向公众开放，尽管此举将让高校重新担负起相应的管理职责，但其更显著的意义在于让公众参与高校共建，共享丰富的资源。”
南京大学教育研究院教授吕林海则认为，大学具有文明教化、传播知识的社会职能，同时还应承担起社会责任。
“高校是知识资产的拥有者和奉献者，不能仅仅提供一些物理资源，更应该成为社会的知识资源管理中心，将来应逐步适度、有限地恢复到开放状态。”吕林海说。（应受访者要求，文中部分人名为化名）（完）
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